新工具阐明了疾病的关键细胞信号通路

点击量:   时间:2018-12-31 15:15

在基础生物学研究方面取得了重大进展,加州大学旧金山分校的科学家们已经开发出一种能够照亮以前难以理解的细胞信号网络的工具,该网络在人类生物学和疾病中发挥着广泛的作用。研究人员表示,该技术特别为理解和治疗精神疾病开辟了令人兴奋的新途径。

新工具阐明了疾病的关键细胞信号通路

这项新技术在2016年4月6日发表于Cell的论文中有所描述,它使科学家们更容易研究大型传感器蛋白家族的复杂运作,这些传感器蛋白被称为G蛋白偶联受体(GPCR),它们位于细胞膜中并使细胞能够响应来自身体其他部位或外界的化学信号。在第一次原理验证研究中,加州大学旧金山分校的团队使用他们的新方法来识别参与阿片类止痛药耐受性发展的新生物化学参与者 - 这些参与者针对特定类型的GPCR - 他们预期的研究结果将使研究人员能够开发更安全的更有效的疼痛控制。

“这项技术将让我们了解这些关键信号分子如何以我们以前从未有过的方式发挥作用,”细胞和分子药理学教授,数量生物科学研究所(QBI)主任Nevan Krogan博士说。加州大学旧金山分校和格拉德斯通研究所的高级研究员,他是新论文的高级作者之一。

大约800种不同类型的GPCR在全身发挥着至关重要的作用,包括调节心率,血压和消化; 调解视觉,嗅觉和味觉; 并在大脑细胞之间实现多种形式的化学通讯。大约40%的药物针对一种类型的GPCR或另一种,包括针对多巴胺受体的精神分裂症药物,针对阿片受体的止痛药,以及针对不同类型组胺受体的过敏和胃灼热药物,仅举几例。

这些类型的GPCR具有一个共同的特征,使得它们特别难以研究:当它们被激活时(无论是通过光束还是血液激素),它们引发了快速级联的生化反应,其中GPCR本身在细胞内从一个位置移动到另一个位置,并触发在数十个或数百个不同蛋白质信使之间传递的信号。总之,这些变化最终会改变细胞的行为 - 例如改变神经元的兴奋性或重新编程其遗传活动。

技术让科学家侦探分泌生化网络

理解GPCR生物学的最后一个重大突破是其化学结构的解决,这项研究获得了2012年诺贝尔化学奖。但是,采用下一步来理解GPCR生物学的过程一直很缓慢:如果没有更好的工具来绘制由GPCR触发的化学级联,那么研究人员要清楚地了解这些信号是如何工作的,以及它们如何在疾病中出错,这一点极具挑战性,或者如何用药物更好地控制它们。但是Krogan和von Zastrow相信他们的新技术会改变这一切:

“我们的协作团队开发的方法允许人们精确定义受体的局部蛋白质环境,因为它们动态地改变伴侣并在细胞内移动,”Mark von Zastrow博士,医学博士,精神病学和细胞与分子药理学教授加州大学旧金山分校和该论文的其他资深作者。“我们自己对这种方法可以实现的高度空间和时间分辨率感到惊讶。”

博士后研究人员Braden T. Lobingier博士和RuthHüttenhain博士是这项新研究的共同第一作者,他领导了这一新工具的开发,该工具让研究人员通过像警察侦探一样对犯罪网络进行操作来研究GPCR信号级联一个秘密的犯罪老板:从一个已知的特定GPCR合作者的蛋白质列表开始,研究人员触发GPCR活动并使用生化跟踪设备来识别这些蛋白质在细胞其他部分的相关性。

为了建立这个同伙网络,研究人员将他们感兴趣的受体变成了一个“线人”,用一种称为APEX的酶形式的跟踪装置装配它,可以触发用化学标签喷洒任何附近的蛋白质。然后,研究人员可以使用此标记,使用称为质谱的技术追踪并识别GPCR级联中的可疑参与者。通过在激活GPCR后的不同时间触发APEX标记,研究人员能够开始构建细胞对特定GPCR激活响应的蛋白质网络的详细且无偏的图谱。

研究揭示了阿片类止痛药耐受的潜在机制

在原理验证实验中,Krogan和von Zastrow的团队利用他们的技术回答了关于阿片类药物耐受的生物学机制的长期谜团 - 随着时间的推移,患者往往需要更高和更高剂量的阿片类药物吗啡等止痛药可达到同等程度的止痛效果。

这是一个需要解决的重要难题,因为针对耐受性的阿片类药物使用增加会使患者面临严重的不良副作用,并促进成瘾。研究人员知道,当细胞通过破坏或“下调”这些药物靶向的GPCR阿片受体而对长期阿片类药物的使用做出反应时会产生耐受性,但引发细胞的原因尚不清楚。

使用他们基于APEX的工具,加州大学旧金山分校的研究人员发现,以前未知与阿片受体相互作用的两种细胞蛋白实际上与细胞靶向的时间和地点的δ阿片受体(阿片受体亚型)密切配合。这些受体是毁灭性的。然后,他们使用遗传操作证实,这两种蛋白质对于下调过程都是必不可少的。

研究人员表示,了解参与阿片类药物耐受的蛋白质合作伙伴可以使研究人员制定改进的疼痛控制策略,或使现有策略更安全,更有效。


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