癌症明星靶点的新用途

点击量:   时间:2018-10-11 01:09

PD-L1是全球癌症研究的明星靶点,它在调节免疫系统对癌症的攻击中起到关键作用。PD-L1被称为免疫检查点分子,它可与导致自体免疫反应的炎症性T细胞中的PD-1受体结合,从而抑制T细胞的活性。但是如果我们反其道而行之:不是通过抑制PD-L1,使它解放免疫系统对癌细胞的识别和攻击,而是通过提高PD-L1的水平,来抑制免疫系统,压制T细胞的自体免疫反应,避免其对健康组织的攻击,会有什么作用呢?

癌症明星靶点的新用途

采用这样的思路,波士顿儿童医院的研究人员成功地逆转了小鼠模型中的1型糖尿病。1型糖尿病的致病机理是负责产生胰岛素的胰脏β细胞遭自身免疫反应破坏,其病因可能包括多种基因和环境因素。患者的身体不能产生足够的胰岛素,从而导致血糖水平过高,通常需要终身使用胰岛素。由于PD-L1在小鼠(和人)1型糖尿病患者中表达不足,而PD-L1在控制/抑制活化的T细胞中起决定性作用,所以研究人员首先预处理血液干细胞使其表达更多的PD-L1,然后将其输注回小鼠1型糖尿病模型体内。他们成功地在1型糖尿病小鼠中逆转了高血糖症。这种细胞还可以抑制来自小鼠和人的细胞中的自身免疫反应。这些结果发表在《Science Translational Medicine》期刊上。

癌症明星靶点的新用途

针对1型糖尿病的免疫细胞疗法(图片来源:参考资料 [2])

波士顿儿童医院肾病科的Paolo Fiorina博士领导的研究小组首先通过分析造血干细胞和祖细胞(HSPC)转录组图谱,发现1型糖尿病的非肥胖型糖尿病小鼠模型(NOD)的PD-L1的表达水平不足。

下一步的基因表达芯片试验以及基因组水平的生物信息学分析表明,PD-L1的表达水平受到一个微RNA基因调控因子网络的控制。在患有糖尿病的人和小鼠的造血干细胞中,这一网络发生了改变,从而阻止了PD-L1的表达。这一改变在疾病的早期就已发生。而沉默其中一种发生改变的微RNA则可以恢复PD-L1的表达。进一步实验证明,在1型糖尿病中,PD-L1具有很强的抗炎症作用。

研究者们最后尝试通过矫正这种缺陷,而不是一般的免疫抑制方法来治疗1型糖尿病。实验证明,矫正过的HSPC细胞可以在体外抑制自身免疫应答,在新发高血糖的NOD小鼠体内逆转糖尿病,并且富集于高血糖NOD小鼠的胰腺。几乎所有小鼠都在短期内治愈了糖尿病,其中三分之一在其一生中维持正常的血糖水平。无论是通过基因治疗(无害病毒载体)还是用小分子预处理刺激HSPC中PD-L1的产生,都能够起到类似的效果。

Paolo Fiorina博士说:“血液干细胞具有免疫调节能力,但似乎在糖尿病小鼠和人类患者中,这些能力受损。我们发现在糖尿病中,血液干细胞有缺陷,促进炎症并可能导致疾病的发作。当你注射这些(矫正过的)细胞时,真正重塑了免疫系统。”

基于这些成功的动物实验,一家新的生物技术公司Altheia Science于近日成立。该公司将在2.5-3年内将这一技术运用于人体。这家公司由位于意大利米兰的Aurora-TT技术转让集团成立,并在首轮融资1100万美元。

Altheia Science的目标将不仅限于糖尿病,多发性硬化症(MS)是公司另一个早期目标。其它自体免疫疾病,如类风湿性关节炎(RA)的研究将在晚些时候展开。

参考资料:

[1]. An autoimmune upstart turns PD-L1 around to blaze a new approach to diabetes, multiple sclerosis. Retrieved September 25, 2018, from https://endpts.com/an-autoimmune-upstart-turns-pd-l1-around-to-blaze-a-new-approach-to-diabetes-multiple-sclerosis/

[2]. Cell-based therapy for type 1 diabetes?. Retrieved September 25, 2018, from https://www.sciencedaily.com/releases/2017/11/171115144126.htm

[3]. Fiorina, et al., (2017). PD-L1 genetic overexpression or pharmacological restoration in hematopoietic stem and progenitor cells reverses autoimmune diabetes. Science Translational Medicine, https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aam7543

[4]. 意外之喜!结核疫苗竟能治疗糖尿病,效果可长达8年. Retrieved September 25, 2018, from https://mp.weixin.qq.com/s/fGNK5yh4ifWEqmYoJUJ-0A

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